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論文 | Nature！清華大學(xué)頡偉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)生命起源的關(guān)鍵調(diào)控因子
發(fā)布時(shí)間：
2024-02-26
在合子基因組激活( Zygotic Genome Activation，ZGA)過(guò)程中，卵子必須失去自己的身份，使基因控制從母體轉(zhuǎn)移至胚胎。為了實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變，需要重置和喚醒——胚胎中的一些“先鋒”基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄并翻譯成蛋白質(zhì)，并作為調(diào)控因子激活基因組中其它基因，通過(guò)級(jí)聯(lián)放大建立復(fù)雜而有序的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，新的生命由此開(kāi)始。首批主調(diào)控基因是哪些？它們是如何調(diào)控細(xì)胞發(fā)育的？清華大學(xué)頡偉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)OBOX家族是調(diào)控小鼠合子基因組激活的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，為哺乳動(dòng)物合子基因組領(lǐng)域研究提供了新的研究方向，是該領(lǐng)域里的重要突破。
研究?jī)?nèi)容
通過(guò)大量的篩選和分析，研究者發(fā)現(xiàn)OBOX對(duì)小鼠胚胎發(fā)育有著關(guān)鍵作用，敲除Obox的小鼠胚胎發(fā)育出現(xiàn)了嚴(yán)重缺陷，ZGA過(guò)程也受到重創(chuàng)，系統(tǒng)恢復(fù)OBOX后一小部分胚胎可以正常發(fā)育至胚泡（圖1），研究者使用Stacc-seq技術(shù)驗(yàn)證了自己的猜想——OBOX 優(yōu)先富集在增強(qiáng)子、啟動(dòng)子、MERVL和B1/B2/B4重復(fù)元件上，優(yōu)先結(jié)合并調(diào)節(jié)具有OBOX基序的ZGA基因。因此，研究者確認(rèn)OBOX家族調(diào)節(jié)小鼠胚胎中的次要和主要ZGA，并將目標(biāo)鎖定在了OBOX家族中。
圖1. OBOX對(duì)小鼠胚胎發(fā)育的影響
RNA聚合酶Pol II行使著將DNA轉(zhuǎn)錄為RNA的功能，但它本身是一種啞酶（Dumb Enzyme），需要轉(zhuǎn)錄因子的引導(dǎo)才能發(fā)揮功能，從而使轉(zhuǎn)錄總是發(fā)生在正確的時(shí)間和地點(diǎn)。通過(guò)Stacc-seq技術(shù)，在E2C胚胎中的OBOX1和OBOX5結(jié)合先于Pol II募集，增加了OBOX將Pol II引導(dǎo)到這些靶點(diǎn)的可能性（圖2），RNA Pol II定位到正確的基因，從而激活合子基因組。
圖2. 不同時(shí)期小鼠胚胎Pol II、OBOX結(jié)合情況和染色質(zhì)開(kāi)放程度
由此，研究者開(kāi)始思考，既然OBOX可以促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，那么它是否會(huì)影響染色質(zhì)開(kāi)放性呢？通過(guò)ATAC技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)在Obox mzKO L2C胚胎中，約21%的活性增強(qiáng)子顯示染色質(zhì)可及性顯著降低，未能打開(kāi)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子也與附近ZGA216基因的下調(diào)有關(guān)。因此，OBOX的缺失降低了L2C特異性Pol II結(jié)合位點(diǎn)的染色質(zhì)可及性（圖3）。
圖3. OBOX對(duì)Pol II預(yù)配置和染色質(zhì)可及性的影響
關(guān)鍵技術(shù)
在該研究中，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉課題組與諾唯贊合作，在CUT&Tag試劑盒Vazyme #TD901的基礎(chǔ)上進(jìn)行了定向優(yōu)化，開(kāi)發(fā)了高靈敏度方法來(lái)檢測(cè)蛋白和DNA在全基因組相互作用——Stacc-seq，該技術(shù)可以在超低數(shù)量的細(xì)胞中檢測(cè)到目的蛋白全基因組范圍的結(jié)合圖譜，從而對(duì)小鼠胚胎早期發(fā)育過(guò)程中的基因組激活有了關(guān)鍵了解。
OBOX家族是既TPRX之后頡偉團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)小鼠ZGA關(guān)鍵調(diào)控因子，部分通過(guò)促進(jìn)Pol II預(yù)配置和CG缺乏的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子處染色質(zhì)優(yōu)先開(kāi)放。此研究進(jìn)一步完善了哺乳動(dòng)物ZGA調(diào)控機(jī)制，揭示了生命開(kāi)始的奧秘。
除此之外，某個(gè)OBOX家族成員能否執(zhí)行特定職能還有待進(jìn)一步探索，更多參與ZGA調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子還等待被發(fā)現(xiàn)！
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